Her2 dương tính là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm HER2 dương tính

HER2 dương tính là thuật ngữ chỉ tình trạng tế bào ung thư biểu hiện quá mức protein HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) hoặc có sự khuếch đại của gene mã hóa protein này (ERBB2). HER2 là một thụ thể tyrosine kinase nằm trên màng tế bào, có vai trò kích thích sự tăng sinh và sống sót của tế bào. Trong điều kiện bình thường, HER2 hiện diện ở mức độ thấp trên tế bào biểu mô; tuy nhiên, trong một số khối u ác tính, gene HER2 bị khuếch đại, dẫn đến tăng sản xuất protein HER2 một cách bất thường.

Sự biểu hiện HER2 quá mức làm gia tăng tốc độ phân bào và khả năng xâm lấn của tế bào ung thư. Đặc điểm này không chỉ có ý nghĩa sinh học mà còn có giá trị chẩn đoán, tiên lượng và quyết định hướng điều trị. HER2 dương tính thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư vú, nhưng cũng có thể xuất hiện trong ung thư dạ dày, thực quản, buồng trứng và phổi không tế bào nhỏ. Trong các loại ung thư có HER2 dương tính, việc phát hiện và điều trị nhắm trúng đích HER2 là yếu tố then chốt để cải thiện kết quả điều trị.

Tỷ lệ HER2 dương tính thay đổi theo loại ung thư:

• Ung thư vú: 15–20% trường hợp
• Ung thư dạ dày – thực quản: 10–30%
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC): khoảng 2–4%

Cơ chế sinh học của HER2

HER2 là thành viên thứ hai trong họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người (ErbB/HER family), bao gồm HER1 (EGFR), HER2, HER3 và HER4. Không giống như các thụ thể khác, HER2 không có ligand đặc hiệu mà hoạt động thông qua quá trình dimer hóa với các thành viên khác trong họ EGFR, từ đó kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào như MAPK/ERK và PI3K/Akt/mTOR. Những con đường này đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa sự tăng sinh, biệt hóa và kháng apoptosis của tế bào ung thư.

Trong các khối u HER2 dương tính, gene ERBB2 bị khuếch đại, dẫn đến sự tăng cường biểu hiện HER2 protein trên bề mặt tế bào, từ vài trăm lên đến hơn hai triệu thụ thể mỗi tế bào. Tình trạng này làm khuếch đại tín hiệu truyền từ màng tế bào vào nhân, khiến tế bào ung thư tăng trưởng không kiểm soát. Ngoài ra, HER2 còn có thể tương tác với các thụ thể khác như HER3 để hình thành các heterodimer có hoạt tính tín hiệu mạnh hơn.

Biểu thức toán học mô tả khuếch đại tín hiệu HER2:

$\text{HER2}^{\text{high}} \rightarrow \text{HER2-HER3 heterodimers} \rightarrow PI3K/Akt \uparrow \Rightarrow \text{Proliferation, Survival} \uparrow$

Phân loại và định lượng HER2

Đánh giá tình trạng HER2 được thực hiện thông qua hai phương pháp chính: hóa mô miễn dịch (IHC – Immunohistochemistry) và lai tại chỗ huỳnh quang (FISH – Fluorescence In Situ Hybridization). Mỗi phương pháp cung cấp thông tin riêng biệt: IHC đánh giá mức độ protein HER2 biểu hiện trên màng tế bào, còn FISH đo lường số bản sao gene ERBB2 có trong nhân tế bào.

Quy trình tiêu chuẩn đánh giá HER2 theo hướng dẫn của ASCO/CAP như sau:

• IHC 0 hoặc 1+: HER2 âm tính
• IHC 2+: kết quả không xác định, cần làm thêm FISH
• IHC 3+: HER2 dương tính

Khi thực hiện FISH, kết quả HER2 được coi là dương tính nếu tỉ lệ ERBB2/CEP17 ≥ 2.0 hoặc số bản sao gene ERBB2 ≥ 6 bản/cell nucleus (trong một số trường hợp đặc biệt). Nếu không đạt ngưỡng này, khối u được xếp là âm tính hoặc HER2 thấp.

Tần suất và đối tượng mắc HER2 dương tính

Tần suất HER2 dương tính phụ thuộc vào loại ung thư và đặc điểm dịch tễ học của quần thể bệnh nhân. Trong ung thư vú xâm lấn không đặc hiệu, khoảng 15–20% bệnh nhân được xác định là HER2 dương tính. Ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày, tỷ lệ có thể cao hơn, dao động từ 10 đến 30% tùy vào khu vực địa lý và chủng tộc.

HER2 dương tính thường gặp ở những khối u có đặc điểm mô học đặc biệt, như loại không biệt hóa hoặc loại biểu mô tuyến (adenocarcinoma). Ngoài ra, phụ nữ tiền mãn kinh, bệnh nhân có khối u lớn, lymph node dương tính hoặc có kiểu di truyền không ổn định thường có khả năng cao mang HER2 dương tính.

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến HER2+ trong ung thư vú:

1. Tuổi dưới 50
2. Khối u có độ ác tính cao (grade III)
3. Receptor nội tiết âm tính (ER-/PR-)
4. Chỉ số tăng sinh cao (Ki-67 > 20%)

Ảnh hưởng của HER2 đến tiên lượng bệnh

Trước thời kỳ có liệu pháp nhắm trúng đích, HER2 dương tính được xem là một dấu hiệu tiên lượng xấu trong nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú. Những khối u HER2+ thường có tốc độ tăng trưởng nhanh, nguy cơ tái phát cao hơn, di căn sớm hơn và tỷ lệ sống toàn bộ thấp hơn so với nhóm HER2 âm tính.

HER2 dương tính còn liên quan đến hiện tượng kháng hormon trong ung thư vú, làm giảm hiệu quả của liệu pháp nội tiết ở nhóm bệnh nhân ER+ đồng thời HER2+. Điều này khiến HER2 trở thành một mục tiêu điều trị ưu tiên nhằm cải thiện tiên lượng. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các thuốc nhắm trúng đích HER2 như trastuzumab đã làm thay đổi hoàn toàn bức tranh tiên lượng, đưa nhóm bệnh nhân HER2+ từ nguy cơ cao thành nhóm có thể kiểm soát bệnh tốt nếu điều trị đúng hướng.

So sánh đặc điểm tiên lượng trước và sau khi có trastuzumab:

Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích HER2

Liệu pháp nhắm trúng đích HER2 đã mở ra một bước ngoặt lớn trong điều trị ung thư, đặc biệt trong ung thư vú và dạ dày. Các thuốc chủ yếu gồm kháng thể đơn dòng, kháng thể gắn thuốc (ADC) và thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI), mỗi loại tác động ở các vị trí và cơ chế khác nhau trong chuỗi truyền tín hiệu HER2.

Các thuốc tiêu biểu hiện nay:

• Trastuzumab: kháng thể đơn dòng gắn với domain IV của HER2; cơ chế chính là ADCC và ức chế dimer hóa
• Pertuzumab: kháng thể đơn dòng gắn vào domain II, ngăn chặn dimer hóa HER2-HER3
• T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine): kháng thể gắn thuốc, kết hợp trastuzumab với DM1 (chất độc vi ống)
• Trastuzumab deruxtecan: ADC thế hệ mới với tải trọng thuốc mạnh, hiệu quả cả ở HER2-low
• Lapatinib: thuốc TKI ức chế kép HER1/HER2, dùng đường uống

Phác đồ phổ biến trong ung thư vú giai đoạn sớm HER2+ thường bao gồm trastuzumab + hóa trị (docetaxel, carboplatin), trong khi với bệnh lý di căn có thể kết hợp trastuzumab, pertuzumab và T-DM1 hoặc trastuzumab deruxtecan tùy đáp ứng và tình trạng bệnh nhân.

Tác dụng phụ và hạn chế trong điều trị HER2

Mặc dù hiệu quả vượt trội, các liệu pháp kháng HER2 cũng có những tác dụng phụ và giới hạn nhất định. Tác dụng phụ điển hình của trastuzumab là độc tính lên tim, biểu hiện bằng giảm phân suất tống máu (LVEF) và có thể dẫn đến suy tim sung huyết, đặc biệt khi dùng cùng anthracyclines. Do đó, cần theo dõi chức năng tim định kỳ trong quá trình điều trị.

Các tác dụng phụ khác:

• T-DM1, Trastuzumab deruxtecan: gây suy tủy, buồn nôn, độc tính phổi kẽ (ILD)
• Lapatinib: gây tiêu chảy nặng, phát ban da, độc tính gan
• Pertuzumab: nhìn chung dung nạp tốt, nhưng có thể gây tiêu chảy và giảm bạch cầu

Thách thức lớn khác là hiện tượng kháng thuốc, có thể xảy ra tiên phát hoặc mắc phải. Cơ chế bao gồm giảm biểu hiện HER2, biến đổi cấu trúc receptor, hoạt hóa con đường tín hiệu thay thế (PI3K, Src), hoặc thay đổi môi trường vi mô khối u. Điều này đòi hỏi sự phối hợp nhiều liệu pháp hoặc phát triển thuốc mới để vượt qua kháng thuốc.

HER2 thấp và xu hướng phân loại mới

Khái niệm HER2 thấp (HER2-low) được đưa ra để mô tả các khối u có biểu hiện IHC 1+ hoặc 2+ nhưng âm tính FISH, tức không đủ điều kiện là HER2+. Trước đây, nhóm này không được hưởng lợi từ các liệu pháp kháng HER2 cổ điển. Tuy nhiên, nghiên cứu DESTINY-Breast04 đã chứng minh trastuzumab deruxtecan có hiệu quả đáng kể ở nhóm HER2-low, mở rộng đáng kể đối tượng điều trị.

Việc tái phân loại HER2 theo hướng liên tục (continuum) thay vì nhị phân (dương/âm) được xem là xu hướng tất yếu. Điều này yêu cầu cập nhật lại quy trình đánh giá IHC, cải tiến độ nhạy và đặc hiệu trong chẩn đoán HER2, đồng thời tạo ra chuẩn mực mới cho nghiên cứu lâm sàng và thực hành điều trị cá thể hóa.

Hệ quả là số lượng bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ liệu pháp kháng HER2 sẽ tăng lên đáng kể, đặc biệt là trong ung thư vú không có HER2 khuếch đại nhưng vẫn có biểu hiện mức thấp.

Hướng nghiên cứu tương lai

Các chiến lược nghiên cứu hiện nay tập trung vào mở rộng chỉ định, vượt qua kháng thuốc và cải thiện hiệu quả của các liệu pháp hiện có. Một số hướng chính bao gồm:

• Phát triển kháng thể kép hoặc đa đặc hiệu (bispecific/trispecific antibodies)
• Tối ưu hóa kháng thể gắn thuốc (ADC) với tải trọng mới và linker bền vững
• Kết hợp liệu pháp miễn dịch (PD-1/PD-L1) với kháng HER2
• Sàng lọc di truyền để cá thể hóa phác đồ theo đột biến PIK3CA, PTEN

Bên cạnh đó, các kỹ thuật hình ảnh và sinh thiết lỏng (liquid biopsy) đang được phát triển để theo dõi đáp ứng điều trị HER2 theo thời gian thực, nhằm điều chỉnh phác đồ linh hoạt hơn và phát hiện sớm hiện tượng kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. HER2 and Breast Cancer. Retrieved from cancer.gov
2. FDA. (2020). Enhertu (trastuzumab deruxtecan) approval. Retrieved from fda.gov
3. Genentech. (2022). Herceptin Prescribing Information. Retrieved from gene.com
4. Modi, S. et al. (2020). Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 382(7), 610–621. doi:10.1056/NEJMoa1914510
5. Tarantino, P. et al. (2020). HER2-low breast cancer: Biological hallmarks and treatment options. Nature Reviews Clinical Oncology, 17, 601–614. doi:10.1038/s41571-020-0355-5
6. ASCO. (2023). Clinical guidelines on HER2 testing. Retrieved from asco.org